Përveç teknologjisë, sinteza e glikozideve ka qenë gjithmonë me interes për shkencën, pasi është një reagim shumë i zakonshëm në natyrë. Punimet e fundit nga Schmidt dhe Toshima dhe Tatsuta, si dhe shumë referenca të cituara aty, kanë komentuar një gamë të gjerë potencialesh sintetike.
Në sintezën e glikozideve, një përbërës me shumë sheqer kombinohet me një nukleofile, të tilla si alkoolet, karbohidratet ose proteinat, nëse kërkohet një reaksion selektiv me një nga grupet hidroksil të një karbohidrati, të gjitha funksionet e tjera duhet të mbrohen në hapi i parë. Në parim, proceset enzimatike ose mikrobike, për shkak të selektivitetit të tyre, mund të zëvendësojnë hapat komplekse të mbrojtjes kimike dhe dembrojtjes në mënyrë selektive nga glikozidet në rajone. Megjithatë, për shkak të historisë së gjatë të glikozideve alkil, aplikimi i enzimave në sintezën e glikozideve nuk është studiuar dhe aplikuar gjerësisht.
Për shkak të kapacitetit të sistemeve të përshtatshme enzimatike dhe kostove të larta të prodhimit, sinteza enzimatike e poliglikozideve alkil nuk është gati për t'u përmirësuar në nivelin industrial dhe preferohen metodat kimike.
Në 1870, MAcolley raportoi sintezën e "acetoklorhidrozës" (1, figura 2) nga reagimi i dekstrozës (glukozës) me klorur acetil, i cili përfundimisht çoi në historinë e rrugëve të sintezës së glikozideve.

Halidet tetra-0-acetil-glukopiranozil (acetohaloglukozat) më vonë u gjetën të jenë ndërmjetës të dobishëm për sintezën stereoselektive të glukozideve të pastra alkil. Në 1879, Arthur Michael arriti të përgatisë glikozide aril të përcaktuara, të kristalizueshme nga ndërmjetësuesit dhe fenolatet e Colley-t. (Aro-,Figura 2).
Në vitin 1901, sinteza e Michael në një gamë të gjerë karbohidratesh dhe aglikonesh hidroksilike, kur W.Koenigs dhe E.Knorr prezantuan procesin e tyre të përmirësuar të glikozidimit stereoselektiv (Figura 3). Reaksioni përfshin një zëvendësim SN2 në karbonin anomerik dhe vazhdon në mënyrë stereoselektive me përmbysjen e konfigurimit, duke prodhuar për shembull α-glukozid 4 nga β-anomeri i ndërmjetësit aceobromoglukozë 3. Sinteza Koenigs-Knorr zhvillohet në prani të argjendit ose nxitësit e merkurit.

Në 1893, Emil Fischer propozoi një qasje thelbësisht të ndryshme për sintezën e glukozideve alkil. Ky proces tani njihet mirë si "glikozimi i Fischer" dhe përfshin një reaksion të katalizuar nga acidi të glikozave me alkoolet. Sidoqoftë, çdo tregim historik duhet të përfshijë gjithashtu përpjekjen e parë të raportuar të A.Gautier në 1874, për të shndërruar dekstrozën me etanol anhydrous në prani të acidit klorhidrik. Për shkak të një analize elementare mashtruese, Gautier besonte se kishte marrë një "diglukozë". Fischer më vonë demonstroi se "diglukoza" e Gautier ishte në fakt kryesisht glukozid etilik (Figura 4).

Fischer përcaktoi saktë strukturën e glukozidit etilik, siç mund të shihet nga formula historike furanosidike e propozuar. Në fakt, produktet e glikozidimit të Fischer janë përzierje komplekse, kryesisht në ekuilibër të anomereve α/β dhe izomereve piranozide/furanozide, të cilët gjithashtu përmbajnë oligomerë glikozid të lidhur rastësisht.
Prandaj, speciet individuale molekulare nuk janë të lehta për t'u izoluar nga përzierjet e reaksionit Fischer, i cili ka qenë një problem serioz në të kaluarën. Pas disa përmirësimeve të kësaj metode sinteze, Fischer më pas miratoi sintezën Koenigs-Knorr për hetimet e tij. Duke përdorur këtë proces, E.Fischer dhe B.Helferich ishin të parët që raportuan sintezën e një glukozidi alkil me zinxhir të gjatë që shfaq veti surfaktant në 1911.
Që në vitin 1893, Fischer kishte vënë re saktë vetitë thelbësore të glikozideve alkil, të tilla si qëndrueshmëria e tyre e lartë ndaj oksidimit dhe hidrolizës, veçanërisht në mjedise shumë alkaline. Të dyja karakteristikat janë të vlefshme për poliglikozidet alkil në aplikimet e surfaktantëve.
Kërkimet në lidhje me reaksionin e glikozidimit janë ende në vazhdim dhe disa rrugë interesante drejt glikozideve janë zhvilluar në të kaluarën e afërt. Disa nga procedurat për sintezën e glikozideve janë përmbledhur në Figurën 5.
Në përgjithësi, proceset kimike të glikozidimit mund të ndahen në procese që çojnë në ekuilibra komplekse oligomere në shkëmbimin e glikozilit të katalizuar nga acidi.

Reaksionet në substrate karbohidrate të aktivizuara siç duhet (reaksionet glikozidike të Fischer dhe reaksionet e fluorit të hidrogjenit (HF) me molekula të pambrojtura të karbohidrateve) dhe kinetika të kontrolluara, të pakthyeshme dhe kryesisht reaksione zëvendësimi stereotaksike. Një lloj i dytë i procedurës mund të çojë në formimin e specieve individuale dhe jo në përzierje komplekse reaksionesh, veçanërisht kur kombinohet me teknikat e grupeve të ruajtjes. Karbohidratet mund të lënë grupe në karbonin ektopik, të tilla si atomet halogjene, sulfonilet ose grupet trikloroacetimidate, ose të aktivizohen nga bazat përpara se të shndërrohen në estere triflate.
Në rastin e veçantë të glikozidimeve në fluorin e hidrogjenit ose në përzierjet e fluorit të hidrogjenit dhe piridinës (pyridinium poly [fluoride hydrogen]), fluoridet glikozil formohen në vend dhe shndërrohen pa probleme në glikozide, për shembull me alkoole. Fluori i hidrogjenit u tregua se ishte një mjedis reagimi fuqishëm aktivizues dhe jo degradues; kondensimi automatik i ekuilibrit (oligomerizimi) vërehet i ngjashëm me procesin Fischer, megjithëse mekanizmi i reagimit është ndoshta i ndryshëm.
Alkil glikozidet kimikisht të pastra janë të përshtatshme vetëm për aplikime shumë të veçanta. Për shembull, glikozidet alkil janë përdorur me sukses në kërkimet biokimike për kristalizimin e proteinave të membranës, siç është kristalizimi tredimensional i porinës dhe bakteriorodopsinës në prani të β-D-glukopiranozidit oktil (eksperimentet e mëtejshme të bazuara në këtë punë çojnë në Nobel çmim në kimi për Deisenhofer, Huber dhe Michel në 1988).
Gjatë zhvillimit të poliglikozideve alkil, metodat stereoselektive janë përdorur në një shkallë laboratorike për të sintetizuar një sërë substancash model dhe për të studiuar vetitë e tyre fiziko-kimike, për shkak të kompleksitetit të tyre, paqëndrueshmërisë së ndërmjetësve dhe sasisë dhe natyrës kritike të procesit. shpërdoruesit, sintezat e tipit Koenigs-Knorr dhe teknikat e tjera të grupit mbrojtës do të krijonin probleme të rëndësishme teknike dhe ekonomike. Proceset e tipit Fischer janë relativisht më pak të komplikuara dhe më të lehta për t'u kryer në një shkallë tregtare dhe në përputhje me rrethanat, janë metoda e preferuar për prodhimin e poliglikozideve alkil në një shkallë të gjerë.